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L’inibitore orale della poli(ADP-ribosio) polimerasi Olaparib in pazienti con mutazioni BRCA1 o BRCA2 e carcinoma mammario in stadio avanzato

Olaparib, un nuovo inibitore della poli(ADP-ribosio) polimerasi ( PARP ) attivo per via orale, ha indotto mortalità in cellule prive di BRCA.
Sono stati riportati una dose massima tollerata e il segnale iniziale di efficacia in tumori ovarici privi di BRCA.

E’ stata valutata l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Olaparib in monoterapia in donne con mutazioni BRCA1 o BRCA2 e con carcinoma mammario in stadio avanzato.

Donne ( età uguale o superiore a 18 anni ) con mutazioni BRCA1 o BRCA2 confermate e tumore mammario in stadio avanzato e ricorrente sono state assegnate a due coorti in uno studio di fase 2 condotto presso 16 Centri in Australia, Germania, Spagna, Svezia, Regno Unito e Stati Uniti.

La prima coorte ( n=27 ) è stata trattata in modo continuo con Olaparib per via orale alla massima dose tollerata ( 400 mg 2 volte al giorno ) e la seconda ( n=27 ) con una dose inferiore ( 100 mg 2 volte al giorno ).

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva.

Le pazienti erano state sottoposte a 3 precedenti regimi chemioterapici ( valore mediano; intervallo 1-5 nella coorte 1 e 2-4 nella coorte 2 ).

Il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 41% nella coorte assegnata a trattamento con 400 mg 2 volte al giorno e del 22% nella coorte trattata con 100 mg 2 volte al giorno.

Le tossicità emerse sono risultate prevalentemente di basso grado e gli eventi avversi più frequenti, correlati in modo causale, nella coorte 400 mg 2 volte al giorno sono stati fatigue ( grado 1 o 2, 41%; grado 3 o 4, 15% ), nausea ( grado 1 o 2, 41%; grado 3 o 4, 15% ), vomito ( grado 1 o 2, 11%; grado 3 o 4, 11% ) e anemia ( grado 1 o 2, 4%; grado 3 o 4, 11% ).

Nella coorte 100 mg 2 volte al giorno, gli eventi avversi più frequenti, correlati in modo causale, sono stati nausea ( grado 1 o 2, 41%; nessuno di grado 3 o 4 ) e fatigue ( grado 1 o 2, 26%; grado 3 o 4, 4% ).

In conclusione, i risultati di questo studio hanno fornito una dimostrazione dell’efficacia dell’inibizione di PARP in carcinomi mammari privi di BRCA e hanno mostrato un indice terapeutico favorevole per una nuova strategia di trattamento mirata nei pazienti con tumori con perdita di funzione genetica della riparazione del DNA associata a BRCA1 o a BRCA2.
Inoltre, la tossicità in donne con mutazioni BRCA1 e BRCA2 è risultata simile a quella in precedenza riportata per donne senza tali mutazioni. ( Xagena2010 )

Tutt A et al, Lancet 2010; 376: 235-244


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